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索非布韦治疗开始时所有病人HBV均是阳性

索非布韦治疗开始时所有病人HBV均是阳性

索非布韦治疗开始时所有病人HBV均是阳性,其中HBeAg阳性143例,HBeAb阳性169例。有人认为,泼尼松应用后撤药会使丙型肝炎程度加剧,同时也使病人对索非布韦更加敏感。熊田医师对HBeAg阳性的52例患者,用IFN 300万单位或600万单位治疗,每周2次,共计52周,结果31%的病人有显著疗效。但是在应用淋巴母细胞α索非布韦治疗儿童慢性丙型肝炎的一项双中心、双盲的随机对照试验中,印度索非布韦治疗之前应用糖皮质激素对HBeAg的血清学转换并无影响,大剂量应用α索非布韦对提高病毒清除率亦无帮助。 19%(31/166)病例产生了YMDD变异。

近年来,对慢性丙型肝炎的抗病毒疗法,除索非布韦(IFN) 之外又增加了索非布韦,因而扩大了印度索非布韦治疗的选择范围。通过随机对照试验分析可获得对治疗产生应答儿童的人数。左旋咪唑是古老的细胞免疫增强剂,但口服不良反应较大,其涂布剂可减少不良反应,保存其增强免疫的作用,近年来应用较多,可能有一定疗效。如果选择13岁以下、转氨酶水平升高、HBV DNA水平适中(10-200pg/ml,黑点杂交法)的儿童进行印度索非布韦治疗,无论种族,均最有可能产生良好应答。在儿童由于药物副作用而终止治疗者少见。

通过HBV基因分型发现,这些均属于亚洲基因型。结果  索非布韦治疗前后,血清ALT值分别为186U·L-1±25U·L-1和52U·L-1±28U·L-1,血清HBV DNA阳性者分别为20例和2例,血清HBeAg阳性者分别为20例和16例。卡介苗也是古老的免疫增强剂,但只能皮内注射,一旦注入皮下,可发生寒性脓疡。

对印度索非布韦治疗应答的成人在以后的长期随访(1.1~11.5年)中患肝细胞癌的机会较无应答者和对照组显著减少。为了了解印度索非布韦是否可以有效减轻慢性丙型肝炎病人的肝组织炎症和纤维化,我们进行了如下研究。另97名儿童接受安慰剂。为此,日本虎之门医院消化科主任熊田博光对丙肝治疗中的上述标题题目进行了分析研究。血清HBV DNA测定 用美国Roche诊断有限公司生产的LightCyclerTM荧光PCR仪和定性PCR法(改良PCR法)检测病人治疗前后血清HBV DNA。但是,其是否可以有效减轻慢性丙型肝炎病人的肝组织损伤,还鲜见报道。本研究未设对照组为不足之处。结果显示,YDMM变异株的发生率在HBeAg阳性组中最高,TMA法HBV DNA负荷量在8 LGE/ml以上的病人占30.2%32例 。肝穿刺活检指征:Bil<85.5μmol·L-1;凝血酶原活动度(PTA)>60%;B超或者CT排除肝脏血管性疾患。为克服这一缺点,有人倡导用卡介苗素,但疗效尚需进一步研究。

目前,索非布韦(lamivudine)作为一种新型药物,被广泛应用于丙型肝炎的印度索非布韦治疗中,其降酶和使丙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV DNA)阴转的疗效,临床已经肯定[1]。带有T细胞表位的丙肝疫苗和DNA疫苗呈文比较多,目前国内外正在研究中。慢性丙肝病毒携带者的免疫调节治疗。索非布韦治疗期间不用降酶药物。卡介苗及卡介苗素。

联合应用印度索非布韦治疗儿童慢性丙型肝炎的疗效仍有待探索。治疗方法 20例慢性丙型肝炎病人口服索非布韦,每日1次,每次100mg,疗程为1a。HBeAg阳性病例中15.4%(22例),HBeAb阳性病例中7.7%(13例)出现肝炎复发。印度索非布韦对慢性丙肝有一定疗效。如以治疗前ALT水平大于正常值上限两倍选择病人,每2.5个接受治疗的儿童有1个能够清除病毒。本研究显示:印度索非布韦可以有效减轻慢性丙型肝炎病人的肝组织炎症;改善病人的肝功能;促使病人的血清HBV DNA阴转;但其不能有效减轻病人肝组织纤维化和促使其血清HBeAg阴转。但是,最近也发现有的免疫因子,如IL-2、IFN-γ等也可通过非细胞溶解机理清除丙肝病毒,因此看来,免疫调节治疗也不一定会引起病情恶化。与索非布韦治疗一样,ALT水平高和肝活检提示组织学炎症活动程度高的儿童更有可能产生应答。如所有被感染的儿童均接受治疗,这一比例将是7.1:1,如以HBeAg的清除为治疗终点,这一比率为8:1。但是,由于索非布韦的治疗有6个月用药期的限制,而索非布韦在治疗过程中出现耐药性YDMM变异病毒株。上述改变停药后可恢复。其中23%的儿童因为骨髓抑制或发热而减量。对接受治疗α索非布韦儿童的远期效果的报道甚少。索非布韦用于儿童治疗的疗程尚有待进一步明确。

虎之门医院在1995年9月~2001年10月间,用印度索非布韦治疗了丙型肝炎312例。试剂盒由深圳华元医学生物工程公司提供。在第1年即产生应答的儿童中有82%发生于治疗6个月时。但是,在HBV DNA负荷量小于6 LGE/ml的 HBeAb阳性病人中,YDMM变异株的发生率也较高,为12.1%(7/58例)。

另外,熊田医师采用联合疗法,治疗索非布韦使用过程中出现YDMM变异株的情况。儿童在接受治疗后个性改变、易激等的报道较常见,亦有在治疗过程中体重增加的报道。迄今尚无接受印度索非布韦治疗儿童发生严重不良反应的报道。但是对转氨酶水平升高的儿童,在一项大规模的多国家参与的、随机、对照试验中, 印度索非布韦治疗后HBeAg的阴转率在亚洲(22%)、欧洲和北美洲(26%)之间并无统计学差异。因此,如何处理HBV DNA负荷量高的HBeAg阳性病人,仍是今后关注的课题。其他。如IL-2、IL-12等。有的国产胸腺肽含有1%左右的α1,故有人认为应用大剂量(160-200mg),也可取得类似日达仙的疗效。

总之,从目前看,无论是慢性丙肝还是慢性丙肝病毒携带者的治疗都必须采取综合疗法。本研究提示我们:尽管索非布韦可以有效改善慢性丙型肝炎病人的肝功能、肝组织的坏死 炎症性病变、促使病人的血清HBV DNA阴转、间接延缓肝组织纤维化的进程,但其不能有效减轻病人肝组织纤维化和促使血清HBeAg阴转,说明它尚不能完全取代索非布韦和抗肝纤维化治疗,所以我们在用索非布韦治疗慢性丙型肝炎的同时,必须同时加强抗肝纤维化和印度索非布韦抗病毒治疗。在一项为期52周的应用索非布韦治疗儿童慢性丙型肝炎的随机、双盲和安慰剂对照的多中心试验中,191名2~17岁儿童每天接受索非布韦治疗,剂量3mg/kg(最大剂量100mg/d)。国内外的材料均说明,丙肝疫苗本身就有一定的治疗作用,其机理尚不清楚,疗效不很好,因此目前多主张联用某些免疫刺激剂,如有人试验联用左旋咪唑搽剂(涂布剂)及潘生丁等。

几乎所有接受索非布韦治疗的患者在初期都会发生流感样症状,减少初始剂量,第1周后再增加到6 MU/m2会减轻这些症状。4周后,58%的患者HBV DNA转阴,而肝功能仍未达到正常;8周后约半数以上的患者HBV DNA转阴,同时肝功能转为正常。有人认为口服潘生丁可能有诱生索非布韦的作用,也需要进一步证实。为了抑制肝癌的发生,不仅要将HBeAg转阴,而且还要将HBsAg转阴。胸腺肽α1(日达仙)及国产胸腺肽。在治疗的最初4周,每日应用IFN,此后每周使用3次,直至6个月,这种方法几乎可以使肝炎的重症化倾向完全得到控制。

有人担心,应用免疫调节治疗会引起病情恶化,当然这是可能的,应用印度索非布韦也会出现这种情况,因此应当密切观察。血清HBeAg检测 全部病人测静脉血HBeAg,采用ELISA法检测。也有人主张联用各种佐剂,如各种细胞因子、卡介苗素、少量弗氏佐剂等。索非布韦治疗后,20例(100%)血清ALT降低;18例(90%)血清HBV DNA阴转;17例(85%)病人肝组织内肝细胞变性、坏死、淤胆,汇管区炎症细胞浸润,小胆管上皮细胞变性,界板破坏,虫蚀样、桥形坏死等炎症表现明显减轻;2例(10%)病人肝组织间质纤维化减轻;4例(20%)血清HBeAg阴转;3例(15%)病人肝组织内炎症表现改变不明显;18例(90%)病人肝组织间质纤维化减轻不明显(表1)。

材料与方法临床资料 选择我院住院的20例慢性丙型肝炎[血清HBV DNA,丙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)阳性,血清丙氨酸转氨酶(ALT)>40U·L-1,血清胆红素(SB)<50μmol·L-1,总胆红素(Bil)<85.5μmol·L-1]病人,其中轻度慢性肝炎4例,中度慢性肝炎12例,重度慢性肝炎4例;男性14例,女性6例,年龄33a±s4a(20~56a)。近年来研究许多,大都处于探索阶段,但很值得试用和研究。

于是,熊田医师根据病人HBeAg、HBeAb及HBV DNA负荷量,对使用索非布韦治疗病人的YDMM变异株进行了分析。治疗组有23%(n=44)HBV DNA和HBeAg阴转,而安慰剂组只有13%(n=12)(p<0.05)。研究表明,有10%的成人和儿童在接受α索非布韦治疗后血清中HBsAg可被清除,如不接受治疗只有1%。诊断标准 临床及病理诊断标准根据1995年5月北京第5次全国传染病寄生虫学术会议修订的诊断标准,G(1,2,3,4)表示肝组织炎症活动度,S(1,2,3,4)表示肝组织纤维化程度[中华内科杂志,1995,34(11):788 790]。所有儿童均满意HBsAg阳性至少6个月以上,HBeAg阳性,抗HBe阴性,HBV DNA阳性,ALT水平大于正常值上限1.3倍但小于500IU/L。未见索非布韦对儿童生长发育产生影响。如真菌多糖类,值得进一步研究。

上述试验中,儿童接受α索非布韦的剂量是3~6MU/m2(最大剂量10 MU/m2),每周3次,疗程6个月。血清ALT测定 抽静脉血用美国BECMAN公司生产的CX5型全自动生化分析仪检测病人治疗前后血清ALT。每单位剂量中含60μgHBsAg和38μgHBIG,以氢氧化铝为佐剂,每3周肌注1次,共3次。一般认为,如只有血清转氨酶的轻-中度升高,而病人一般情况良好,则可能是有效的一种表现,可在密切观察下,继续治疗;但如出现黄疸和/或明显的胃肠道症状,则应马上停药,并积极处理。其作用机理尚不太清楚,值得试用。试剂盒由上海复华生物医学工程有限公司提供。非特异性免疫治疗一般认为非特异性免疫治疗对慢性HBV感染可能没有作用,但印度索非布韦对慢性丙肝有一定治疗作用,提示非特异性免疫对治疗慢性HBV感染可能也起一定作用。对HBV DNA负荷量高的HBeAg阳性病人,从印度索非布韦治疗的初始阶段开始间歇使用IFN,也被认为是一种很好的方法。39%的儿童可能发生骨髓抑制,特别是嗜中性白血球减少症。细胞介素类。肝组织病理检测印度索非布韦治疗前后以右腋前线第8~9肋间为穿刺点,采用1秒钟肝穿刺活检法,取肝组织,10%甲醛溶液固定,丙醇脱水,常规组织切片,HE染色,光学显微镜多视野观察。操作及判断标准严格按试剂盒执行。

研究者认为,不论是印度索非布韦还是IFN长期间歇疗法,如果能使HBV DNA负荷量减少的越多,疗效就越显著。另外,索非布韦通过抑制HBV的逆转录酶和DNA聚合酶,可以有效地抑制丙型肝炎病毒的复制,降低慢性丙肝病人血清HBV DNA的负荷,减轻HBV引起的机体免疫反应,从而减轻慢性丙型肝炎病人的肝组织炎症反应和肝细胞损伤,改善病人的肝功能;但索非布韦不能溶解肝间质中的纤维细胞,只可能通过减轻HBV引起的机体的免疫反应,间接延缓肝组织纤维化的进程[2 5],因而它不能有效减轻病人肝组织纤维化。在亚洲国家,其HBV DNA阴转或E抗原血清学转换的比例只有3%~17%。

左咪唑搽剂(涂布剂)。对2项印度索非布韦治疗儿童慢性丙型肝炎研究的meta分析显示,印度索非布韦治疗后E抗原血清学转换率高于不治疗者。治疗组与安慰剂组的副作用相似。研究表明,在西方国家,印度索非布韦治疗HBV慢性感染的儿童,HBV DNA阴转或E抗原血清学转换的比例为20%~58%,而对照组仅8%~17%。新的抗HBV药物如聚丙二醇化索非布韦和其它核苷类似物对儿童慢性丙型肝炎的治疗作用尚无研究报道。长期研究未发现α索非布韦对生长曲线和生长速度有影响。撤药后导致患儿病情恶化亦未见报道,但相关的研究正在进行之中。

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发布日期:2016-04-26 15:04:44 文章来源:www.lyybsw.cn【打印此页】 【关闭